研究人员一直在寻找治疗癌症的新方法，尤其是对于那些对现有治疗方法没有反应的癌症。在过去的几十年里，开发了利用免疫细胞，如T细胞，的个体化细胞疗法来对抗癌症。其中最先进的治疗方法之一是嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法。这种治疗依赖于从癌症患者体内收集的T细胞，这些细胞被编辑以表达CAR蛋白，使T细胞能够寻找并攻击癌细胞。然后，这些被编辑的T细胞会重新输送回患者体内。
尽管CAR-T细胞疗法已经在治疗多种血液肿瘤，如淋巴瘤和多发性骨髓瘤，方面取得了成功，但研究人员仍然在努力研究这些细胞是否可以用来治疗“实体”肿瘤，比如乳腺癌和肺癌。
2024年2月7日，西北大学的 Jaehyuk Choi 团队和加州大学旧金山分校的 Kole Roybal 团队在 Nature 期刊发表了题为：Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies（自然发生的T细胞突变增强了工程化T细胞疗法）的研究论文。
该研究采取了“师夷长技以制夷”的策略，通过研究导致淋巴瘤的恶性T细胞基因突变，并将编码这种天然存在的、独特的突变基因整合到CAR-T细胞，使它们杀死癌细胞的能力提高了100倍以上，而且不存在毒副作用和促癌风险，这为CAR-T细胞疗法在实体瘤上的治疗应用打开了新的大门！
该研究的亮点在于成功地将癌细胞中发现的特定突变应用于增强嵌合抗原受体(CAR) T细胞的癌症治疗效果。具体而言，研究团队将71种在癌细胞中发现的突变引入到CAR T细胞中，并发现了一种特别的突变，即CARD11-PIK3R3，这种突变显著提高了CAR T细胞的肿瘤渗透能力和长期的癌症杀伤活性。
创新的突变应用：通过将在癌细胞中发现的CARD11-PIK3R3突变引入CAR T细胞，研究提供了一种新的策略，即利用癌细胞的某些特性来增强免疫细胞对抗癌症的能力。
显著的治疗效果：带有CARD11-PIK3R3突变的CAR T细胞在治疗携带血液和实体肿瘤的小鼠时显示出了令人印象深刻的效果，即使使用数量极少的这种增强过的T细胞也足以消灭肿瘤。
安全性的初步证明：尽管存在将免疫细胞超负荷激活可能转变为癌细胞的风险，但动物实验数据并未引发任何安全性问题。此外，CARD11-PIK3R3突变似乎只在癌细胞附近时才增强编辑过的T细胞的活性，有助于减轻关于免疫细胞失控的担忧。
临床应用潜力：研究团队已经共同创立了Moonlight Bio公司，目标是将这些经过编辑的细胞推向用于治疗癌症的临床试验，预计在两到三年内进入临床试验阶段。
开辟新的研究方向：这项研究不仅为未来的CAR-T疗法提供了新的策略，也为发现其他可能增强T细胞治疗效果的癌症突变提供了灵感。
一个癌细胞（蓝色）被一种经过工程改造的免疫细胞（紫色）锁定，这种免疫细胞可以通过最初在癌细胞中发现的突变得到增强
（Credit: Steve Gschmeissner/Science Photo Library）
该研究从癌细胞本身寻找灵感，利用癌细胞的突变来增强嵌合抗原受体(CAR) T细胞的效能。这一策略基于的核心观念是，癌细胞通过一系列的突变获得了在极端条件下生存和繁衍的能力，这些突变可能也能够被用来增强CAR T细胞对抗癌症的能力。
突变筛选：研究团队首先从癌细胞中鉴定出71种突变，并将这些突变引入到CAR T细胞中。这一步骤旨在广泛探索可能增强CAR T细胞功能的癌细胞突变。
功能评估：引入突变后，研究人员对这些经过修改的CAR T细胞进行了一系列的功能测试，以评估这些突变对T细胞功能的影响。特别关注的是这些CAR T细胞的肿瘤渗透能力、持久的杀癌活性以及安全性。
特定突变的识别：通过上述测试，研究团队识别出一种特别的突变，即CARD11-PIK3R3，这种突变显著提高了CAR T细胞的效能。
小鼠模型的实验验证：研究人员将带有CARD11-PIK3R3突变的CAR T细胞用于治疗携带血液肿瘤和实体肿瘤的小鼠模型，观察这些经过改造的T细胞对肿瘤的治疗效果。
安全性评估：考虑到增强T细胞功能可能带来的安全风险，特别是转化为癌细胞的潜在风险，研究还重点关注了经过修改的CAR T细胞的安全性。当然该研究仍有一些未回答的问题，需要进一步的研究来解决。
长期安全性：虽然初步的动物实验显示带有CARD11-PIK3R3突变的CAR T细胞具有良好的安全性，但人体中长期使用这些细胞的安全性仍然是一个未知数。特别是这种突变是否可能在某些条件下促进T细胞的异常增殖或导致其他意外的免疫反应。
对不同癌症类型的普适性：虽然研究中的CAR T细胞在治疗血液肿瘤和某些实体瘤模型中表现出了良好的效果，但它们对所有类型的癌症是否同样有效仍需验证。不同癌症类型的微环境和特性可能会影响治疗效果。
最优突变组合的确定：研究中发现CARD11-PIK3R3突变显著增强了CAR T细胞的功能，但是否存在其他突变或突变组合能够提供更好的治疗效果还需要进一步探索。
对实体瘤的治疗挑战：实体瘤的微环境复杂多变，对免疫细胞的渗透和持续活性提出了更高的要求。如何确保经过改造的CAR T细胞能够有效渗透并在这些肿瘤微环境中保持活性，是一个重要的研究方向。
个体化治疗策略的开发：每个癌症患者的病情和遗传背景都有所不同，如何根据患者的具体情况定制化CAR T细胞疗法，以获得最佳治疗效果，是未来研究需要考虑的问题。
成本和可获得性问题：CAR T细胞疗法的成本较高，如何使这种治疗更加经济、让更多的患者能够负担和接受，也是一个重要的问题。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07018-7
Garcia J, Daniels J, Lee Y, Zhu I, Cheng K, Liu Q, Goodman D, Burnett C, Law C, Thienpont C, Alavi J, Azimi C, Montgomery G, Roybal KT, Choi J. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature. 2024 Feb 7. doi: 10.1038/s41586-024-07018-7. Epub ahead of print. PMID: 38326614.
